Belzutifán y enfermedad de von Hippel-Lindau: una nueva estrategia frente a los tumores del sistema nervioso central
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un trastorno hereditario poco frecuente causado por alteraciones del gen VHL y caracterizado por la aparición de múltiples tumores y lesiones en diferentes órganos a lo largo de la vida. Entre ellos destacan los carcinomas renales, los tumores neuroendocrinos pancreáticos, los hemangioblastomas de retina y, desde el punto de vista neurológico, los hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC). Estos últimos pueden localizarse en el cerebelo, tronco cerebral o médula espinal y, aunque histológicamente son tumores benignos, pueden producir una importante morbilidad neurológica por compresión del tejido nervioso, hidrocefalia, alteraciones de la marcha, trastornos sensitivos o déficit medulares. La relevancia de estos tumores en VHL es especialmente importante porque los pacientes pueden desarrollar múltiples hemangioblastomas a lo largo de su vida, obligando en ocasiones a realizar varias intervenciones neuroquirúrgicas.
En este contexto aparece belzutifán (Welireg), un fármaco oral que actúa inhibiendo selectivamente el factor inducible por hipoxia 2 alfa (HIF-2α). La alteración del gen VHL provoca una disregulación de los mecanismos celulares que normalmente permiten responder a los niveles de oxígeno y conduce a la acumulación de HIF-2α, favoreciendo la expresión de genes relacionados con angiogénesis, crecimiento celular y supervivencia tumoral. Belzutifán intenta bloquear precisamente esta vía biológica. Su importancia es, por tanto, que no se trata simplemente de un tratamiento citotóxico convencional, sino de una terapia molecular dirigida contra uno de los mecanismos fundamentales de la enfermedad de von Hippel-Lindau. En febrero de 2025, la Comisión Europea autorizó belzutifán para determinados tumores asociados a VHL, incluyendo el carcinoma renal localizado, los hemangioblastomas del SNC y los tumores neuroendocrinos pancreáticos cuando los procedimientos locales no sean adecuados.
Desde la perspectiva neuroquirúrgica, probablemente el aspecto más interesante es lo observado en el estudio LITESPARK-004, específicamente en los pacientes con hemangioblastomas del SNC. En el análisis con una mediana de seguimiento de 38 meses, 22 de 50 pacientes (44%) presentaron una respuesta objetiva cuando se tuvieron en cuenta las lesiones medibles y no medibles, incluyendo el componente quístico; cuando se analizaron exclusivamente las lesiones con componente sólido medible, la respuesta alcanzó el 76% (19 de 25 pacientes). Además, la actividad antitumoral se mantuvo durante más de tres años de seguimiento. Estos resultados son especialmente relevantes porque históricamente las alternativas farmacológicas habían mostrado una actividad muy limitada frente a los hemangioblastomas. El estudio sugiere, por tanto, que belzutifán puede conseguir un control tumoral prolongado y, potencialmente, retrasar la necesidad de nuevas intervenciones neuroquirúrgicas.
Esta última posibilidad puede tener una enorme repercusión en la historia natural de los pacientes con VHL. La cirugía continúa siendo fundamental cuando existe una lesión sintomática, crecimiento significativo o una amenaza neurológica inmediata, pero en un paciente que acumula múltiples hemangioblastomas cerebelosos o medulares a lo largo de su vida, cada nueva operación implica riesgos potenciales de déficit neurológico. De hecho, en el estudio LITESPARK-004, la mayoría de los pacientes ya había sido sometida previamente a procedimientos relacionados con sus lesiones del SNC, mientras que después de iniciar belzutifán solo una pequeña proporción precisó nuevas intervenciones durante el seguimiento disponible. Esto abre la posibilidad de introducir una estrategia diferente: no esperar necesariamente a que cada hemangioblastoma alcance un tamaño que obligue a operarlo, sino controlar farmacológicamente la enfermedad en determinados pacientes antes de que aparezca una situación neurológica que requiera cirugía. Los propios autores plantean belzutifán como una opción especialmente relevante en pacientes con hemangioblastomas asintomáticos o ligeramente sintomáticos que están creciendo y que no requieren cirugía inmediata.
Sin embargo, es importante no interpretar estos resultados como el final de la neurocirugía en la enfermedad de von Hippel-Lindau. Belzutifán no sustituye a la cirugía cuando existe una compresión neurológica relevante, ni sabemos todavía cuál es el momento óptimo para comenzar el tratamiento o durante cuánto tiempo debe mantenerse. Tampoco todos los pacientes responden de la misma manera y el estudio fue de un solo brazo y con un número relativamente reducido de pacientes. Además, el tratamiento presenta efectos adversos que deben vigilarse, entre ellos anemia, fatiga, mareo, cefalea, náuseas y disnea; en el análisis de los hemangioblastomas del SNC, la anemia fue particularmente frecuente.
La verdadera trascendencia de belzutifán puede estar, por tanto, en que cambia el concepto de tratamiento de una enfermedad que hasta ahora se había manejado fundamentalmente mediante vigilancia y procedimientos locales. Para el neurocirujano, esto significa que el manejo del paciente con VHL puede evolucionar hacia una estrategia mucho más integrada entre neurocirugía, neurooncología, genética, oncología médica y radiología. En el futuro, la cuestión no será únicamente «¿hay que operar este hemangioblastoma?», sino también «¿podemos modificar farmacológicamente la evolución de toda la enfermedad y preservar durante más tiempo el tejido nervioso?». Esa transición desde una medicina predominantemente reactiva —operar cuando aparece una lesión problemática— hacia una medicina preventiva y molecularmente dirigida puede constituir una de las repercusiones más importantes de belzutifán en la neurooncología de los próximos años.
Referencia fundamental: Iliopoulos O, Iversen AB, Narayan V, et al. Belzutifan for patients with von Hippel-Lindau disease-associated CNS haemangioblastomas (LITESPARK-004): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncology. 2024;25(10):1325-1336. doi:10.1016/S1470-2045(24)00389-9.